Die KI „Stanford Evo 2“ erzeugt Phagen gegen E. coli

Antibiotikaresistente Bakterien fordern jedes Jahr Hunderttausende Todesopfer, und seit einem Jahrzehnt sind keine neuen Medikamente mehr auf den Markt gekommen. Die einzigen realistischen Alternativen, die derzeit in Sicht sind, sind Bakteriophagen, auch Phagen genannt – Viren, die Bakterien befallen –, und diese können nun mithilfe von Computern entwickelt werden. Forscher der Stanford University haben mithilfe des KI-Modells „Evo 2“ sechzehn Phagen entworfen, chemisch synthetisiert und identifiziert, die im Labor E. coli abtöteten. Dabei wurden fast 300 Phagen-Genome von Grund auf neu entworfen.

Dieser Beitrag beschreibt detailliert, was die Forscher tatsächlich entwickelt haben, wie das KI-Modell „Evo 2“ in einem einzigen Durchlauf funktionsfähige Virusgenome erzeugt hat, warum die Forscher einen Cocktail aus 16 Phagen anstelle einer Einzelbehandlung verwendet haben und was der Open-Source-Charakter der Arbeit für die zweite Runde der KI-gestützten Biologie bedeutet.

Kurze Antwort: Brian Hie und Samuel King haben das DNA-trainierte generative KI-Modell Evo 2 genutzt, um fast 300 Kandidaten-Bakteriophagen-Genome von Grund auf neu zu entwerfen; sechzehn davon wurden chemisch synthetisiert und töteten im Labor erfolgreich E. coli-Stämme – einschließlich resistenter Stämme. Die in „Science“ veröffentlichte und von der Stanford University bestätigte Arbeit ist der erste von Fachkollegen begutachtete Nachweis dafür, dass generative KI vollständige, funktionsfähige Virusgenome entwerfen kann. Evo 2 wurde als Open-Source-Software veröffentlicht, was unabhängige Forscher im Bereich der Biosicherheit dazu veranlasst hat, Lücken bei der derzeitigen Überprüfung von Bestellungen synthetischer DNA aufzuzeigen.

In diesem Artikel geht es um:

• Was hat Stanford mit dem KI-Modell „Evo 2“ entwickelt?

• Wie schreibt „Evo 2“ ein vollständiges Phagen-Genom in einem Durchgang?

• Warum war ΦX174 der richtige Testfall?

• Warum entschied sich das Team für einen Cocktail aus 16 Phagen gegen E. coli?

• Was steht als Nächstes für „Evo 2“ an: MRSA, Pseudomonas und gentechnisch veränderte Mikroben?

• Die Open-Source-Veröffentlichung und die Frage der Biosicherheit

Was hat Stanford mit dem KI-Modell „Evo 2“ entwickelt?

Das Team aus Stanford beauftragte ein generatives Modell, virale DNA von Grund auf neu zu schreiben, und prüfte anschließend, ob das Ergebnis tatsächlich funktionierte. Laut Stanfords eigenem Forschungsbericht synthetisierten die Forscher fast 300 vom KI-Modell „Evo 2“ entworfene Phagen und identifizierten 16 davon, die im Labor eine starke E. coli-abtötende Wirkung zeigten.

Das Projekt wurde von Brian Hie geleitet, einem Assistenzprofessor für Chemieingenieurwesen an der Stanford University und einem „Dieter Schwarz Foundation Stanford Data Science Faculty Fellow“, während der Bioingenieur-Doktorand Samuel King den experimentellen Teil leitete. Hie entwickelte Evo 2. King erstellte das rechnergestützte Framework, das entschied, für welche der Tausenden von KI-generierten Genomen es sich lohnte, Geld für die Synthese auszugeben.

Als Zielorganismus diente ΦX174, ein Bakteriophage, der E. coli befällt und seit Jahrzehnten erforscht wird. Entscheidend ist hier nicht der Phage selbst, sondern die These hinter dem Experiment: Das KI-Modell „Evo 2“ schuf vollständige, lebensfähige Virusgenome und nicht nur kleine lokale Änderungen an einer bestehenden Sequenz.

Wie schreibt Evo 2 ein vollständiges Phagengenom in einem Durchgang?

Evo 2 generiert DNA auf dieselbe Weise, wie ein großes Sprachmodell Text generiert: Es geht von einem kurzen Ausschnitt aus und sagt die nächste Base voraus, dann die nächste, bis eine vollständige Sequenz vorliegt. Das Stanford-Team hat dieses Verhalten bis an seine Grenzen getrieben. Sie forderten das Modell auf, ein komplettes ΦX174-Genom in einem einzigen Durchlauf von links nach rechts zu erzeugen.

„In diesem Fall wollten wir, dass das Modell das gesamte Genom in einem einzigen Durchlauf von links nach rechts von Anfang bis Ende generiert. Wir haben nichts hinzugefügt“, sagte Hie laut dem Bericht der Stanford-Universität. Das Modell erzeugte Tausende von Genomkandidaten, bevor das Team diese für die chemische Synthese eingrenzte.

Dieser Einschränkungsschritt ist wichtig, da die DNA-Synthese kostspielig ist. Kings Framework bewertete jeden Kandidaten anhand von Merkmalen, die von ΦX174 und seinen nahen Verwandten abgeleitet wurden, und wählte dann die vielversprechendsten für das Labor aus.

Der Design-Zyklus, Schritt für Schritt

1. Generieren Sie mit dem KI-Modell „Evo 2“ Tausende von Genomkandidaten.

2. Bewerten Sie jeden Kandidaten anhand biologischer Kriterien, die aus ΦX174 und verwandten Phagen abgeleitet wurden.

3. Wählen Sie die Genomkandidaten mit der höchsten Bewertung aus.

4. Synthese der ausgewählten DNA auf chemischem Wege.

5. Testen Sie die synthetisierten Phagen im Labor gegen E. coli.

Hie erklärte, das Rahmenkonzept halte die Synthesekosten überschaubar, indem die Ausgaben auf die Kandidaten konzentriert würden, die sein Team als am vielversprechendsten einschätze. Dennoch seien computergestütztes Screening, chemische Synthese und Laboruntersuchungen weiterhin erforderlich, um die Ergebnisse der KI in einen funktionsfähigen Phagen umzusetzen. Das KI-Modell „Evo 2“ verkürzt den ersten Abschnitt dieser Pipeline; es ersetzt jedoch nicht die Arbeit im Labor.

Warum war ΦX174 der richtige Testfall?

ΦX174, ausgesprochen „FYE-ex-1-7-4“, ist einer der kleinsten und am besten charakterisierten Phagen in der Biologie. Sein Genom umfasst weniger als 6.000 Basenpaare. Das menschliche Genom umfasst im Vergleich dazu etwa 3 Milliarden. Dieser Größenunterschied ist der Grund, warum ΦX174 als Stresstest für ein generatives Modell dient: Es ist klein genug, um kostengünstig synthetisiert und gründlich untersucht zu werden, aber groß genug, dass eine End-to-End-Generierung ein echtes Ergebnis liefert.

Selbst in diesem Maßstab ist die Interpretation schwierig. Hie sagte, dass Forscher nach wie vor vor der schwierigen Aufgabe stehen, eine 5.400 Zeichen lange DNA-Sequenz Gen für Gen zu entschlüsseln. Das wichtigste Ergebnis ist, dass einige der von der KI entworfenen Phagen im Labor eine höhere Fitness zeigten als das native ΦX174. Mit anderen Worten: Das KI-Modell „Evo 2“ hat nicht einfach nur ein bekanntes Virus kopiert. Es hat Varianten erzeugt, die den Referenzorganismus in mindestens einem messbaren Merkmal übertrafen.

Warum sich das Team für einen Cocktail aus 16 Phagen gegen E. coli entschieden hat

Ein einzelner Phage ist eine anfällige Behandlungsmethode. Bakterien mutieren schnell, und eine Resistenz gegen ein Virus kann sich innerhalb weniger Stunden in einer Population ausbreiten. Die Forscher aus Stanford umgingen dieses Problem, indem sie statt eines einzigen Phagen 16 verschiedene Phagen auswählten, die auf E. coli abzielen.

„Wenn die Bakterien eine Resistenz gegen einen einzelnen Phagen entwickeln, ist das Medikament wirkungslos“, sagte Hie. „Wenn man jedoch mehrere genetisch unterschiedliche Phagen in einer Mischung hat, wäre es für die Bakterien schwieriger, eine Resistenz gegen den gesamten Cocktail zu entwickeln“, berichtet Stanford. Der Cocktail aus 16 Phagen überwand rasch die Resistenz von E. coli, die bereits gegen den nativen ΦX174 immun waren.

Die Entwicklung von Cocktails ist heute gängige Praxis in der Phagentherapie-Forschung. Neu ist hier die Quelle der Vielfalt: Die Bestandteile dieses Cocktails stammten aus einem generativen Modell und nicht aus Umweltproben.

Wie geht es mit Evo 2 weiter: MRSA, Pseudomonas und gentechnisch veränderte Mikroben?

Hie sagte, ähnliche Arbeiten könnten sich auf den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, besser bekannt als MRSA, und auf Pseudomonas aeruginosa konzentrieren, den Stanford als eine der Hauptursachen für im Krankenhaus erworbene, arzneimittelresistente Infektionen bezeichnet. Beide stehen auf fast jeder Prioritätenliste für neue antibakterielle Ansätze.

Die Roadmap beschränkt sich nicht auf Phagen. Laut Stanford könnten kleine bakterielle Genome zu Zielen für das Modell werden, was den Weg für gentechnisch veränderte Mikroben ebnen würde, die zur Produktion von Chemikalien, Medikamenten oder Kraftstoffen entwickelt werden. Hie formulierte die verbleibenden Forschungsaufgaben als zwei offene Fragen: „Wie erreichen wir eine größere genetische Neuartigkeit und wie erreichen wir eine bessere Kontrollierbarkeit der Ergebnisse?“ In der nächsten Phase wird Evo 2 auf längere und komplexere DNA-Sequenzen ausgeweitet.

Generative Modelle verändern bereits angrenzende Bereiche des Gesundheitswesens auf eine Weise, die ähnliche Fragen nach Vertrauen und angemessener Nutzung aufwirft. Forscher des MIT und der Columbia University haben kürzlich festgestellt, dass Tools zur Erklärbarkeit von KI im Gesundheitswesen einem Laien helfen, einen erfahrenen Kliniker jedoch mit demselben Ergebnis in die Irre führen können – eine Erinnerung daran, dass die Art und Weise, wie die Argumentation eines KI-Tools verschiedenen Nutzern präsentiert wird, ebenso wichtig ist wie die reine Genauigkeit des Tools. Evo 2 gehört zu einer verwandten, aber eigenständigen Kategorie: Es handelt sich um ein Design-Tool für erfahrene Forscher und nicht um ein Tool zur Entscheidungsunterstützung für Anwender an vorderster Front, wodurch sich der Schwerpunkt der relevanten Sicherheitsvorkehrungen eher auf Laborprotokolle und die Überwachung der Synthese als auf das Design der Benutzeroberfläche verlagert.

Die generative Biologie fügt sich zudem in ein breiteres Branchenmuster ein, bei dem KI-Labore leistungsstarke Tools als Open-Source-Software veröffentlichen, anstatt sie unter Verschluss zu halten – eine Strategie, die sich derzeit auch bei großen Sprachmodellen abzeichnet, wo Anbieter wie Alibaba und Moonshot Lizenzen mit Umsatzbeteiligung testen, anstatt alles kostenlos zur Verfügung zu stellen. Die kommerzielle Logik unterscheidet sich zwar von der vollständig offenen Veröffentlichung von Evo 2, doch die zugrunde liegende Spannung – dass offener Zugang die Forschung beschleunigt und gleichzeitig den Kreis derjenigen erweitert, die ein leistungsstarkes Tool nutzen können – ist dieselbe, die Biosicherheitsforscher derzeit im Zusammenhang mit dem generativen Genomdesign ansprechen.

King brachte die Sichtweise der Forscher einfacher auf den Punkt: „Einer der lohnendsten Aspekte dieses Projekts ist die Kreativität, die Evo 2 ermöglicht. Dank der Möglichkeiten, die uns diese Modelle bieten, öffnen sich nun neue Türen in der Wissenschaft.“

Die Open-Source-Veröffentlichung und die Frage der Biosicherheit

Hie hat Evo 2 als Open-Source-Software veröffentlicht. Jeder Forscher kann das Modell herunterladen und es zum Entwerfen von Genomen nutzen. Diese Entscheidung ist sowohl für das Tempo der wissenschaftlichen Entwicklung als auch für deren Risikoprofil von Bedeutung.

In dem Bericht der Stanford University wird eingeräumt, dass die Veröffentlichung Diskussionen über Sicherheit und Schutz ausgelöst hat. Hie räumte ein, dass böswillige Akteure Versionen des Tools modifizieren könnten, argumentierte jedoch, dass bereits existierende Krankheitserreger ein größeres Risiko darstellten, da sie leichter zugänglich und herzustellen seien als ein modellgestützter Organismus. Er erklärte außerdem, dass KI-gestützte Systeme dabei helfen könnten, auf natürlich auftretende Pandemien zu reagieren und Abwehrmöglichkeiten gegen künstlich erzeugte biologische Bedrohungen zu bieten. Dies sind seine Einschätzungen, keine feststehende Politik.

Unabhängige Forscher im Bereich der Biosicherheit haben Teile dieser Darstellung zurückgewiesen. Thomas Inglesby und Moritz Hanke vom Johns Hopkins Centre for Health Security brachten in einem Kommentar, der zusammen mit der Veröffentlichung des Stanford-Teams in „Science“ erschien, ein konkreteres, praktisches Argument vor: Aktuelle Screening-Systeme zur DNA-Synthese funktionieren, indem sie eine eingereichte Sequenz mit Datenbanken bekannter gefährlicher Genome abgleichen – und eine von einer KI generierte Sequenz, die keiner in der Natur vorkommenden Sequenz ähnelt, löst nicht zwangsläufig einen Treffer aus. Sie weisen zudem darauf hin, dass es in den Vereinigten Staaten derzeit kein Gesetz gibt, das Unternehmen im Bereich der DNA-Synthese überhaupt zur Überprüfung von Aufträgen verpflichtet; der wichtigste bestehende Rechtsrahmen gilt in erster Linie als Bedingung für die Gewährung von Forschungsmitteln des Bundes, nicht als allgemeine gesetzliche Vorschrift. Bemerkenswert ist hier auch die Designentscheidung der Forscher selbst: Hie und King trainierten dieses System ausschließlich auf Bakteriophagen-Genome und schlossen Daten zu Viren, die Menschen, Tiere oder Pflanzen befallen, ausdrücklich aus – genau jene Kategorie, für die laut dem Kommentar der Johns Hopkins University strengere Sicherheitsvorkehrungen erforderlich sind, bevor ein ähnlicher Ansatz auf sie ausgeweitet wird.

Was soll ich mir als Nächstes ansehen?

Das kurzfristig zu beobachtende Signal ist, ob Evo 2 funktionsfähige Genome für klinisch relevante Krankheitserreger erzeugen kann – und nicht nur für einen „braven“ Modellphagen. MRSA und Pseudomonas sind die angekündigten Zielorganismen. Wenn derselbe Designzyklus gegen einen dieser beiden Erreger funktionierende Phagencocktails generiert, bewertet, synthetisiert, testet und produziert, dann entwickelt sich die generative Biologie vom Proof-of-Concept zu einem ernstzunehmenden Beitrag im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen. Behalten Sie parallel dazu die politische Seite im Auge: Ob die Forderung der Johns Hopkins University nach einem obligatorischen Screening synthetischer DNA an Bedeutung gewinnt, wird wahrscheinlich darüber entscheiden, wie diese Technologie reguliert wird, lange bevor die Wissenschaft selbst zum limitierenden Faktor wird.

FAQs

Was ist das KI-Modell „Evo 2“?

Evo 2 ist ein generatives KI-Modell, das von der Gruppe um Brian Hie an der Stanford University entwickelt wurde und aus einem kurzen Ausgangssnippet DNA-Sequenzen erzeugt. Es kann in einem einzigen Durchlauf von links nach rechts ganze Virusgenome generieren und wurde als Open-Source-Software veröffentlicht, sodass andere Forscher es nutzen können.

Haben die von der KI entworfenen Phagen tatsächlich E. coli abgetötet?

Ja. In Stanford wurden fast 300 von Evo 2 entworfene Phagen synthetisiert und auf 16 eingegrenzt, die im Labor eine starke E. coli-abtötende Wirkung zeigten. Ein Cocktail aus diesen 16 Phagen besiegte sogar E. coli, das gegen den nativen ΦX174-Phagen resistent war, auf dessen Grundlage das Modell trainiert wurde.

Warum haben die Forscher ΦX174 als Testfall verwendet?

ΦX174 hat ein sehr kleines Genom mit weniger als 6.000 Basenpaaren und ist einer der am besten untersuchten Phagen in der Biologie. Diese Kombination macht ihn kostengünstig in der Synthese und lässt sich leicht mit einer bekannten Referenz vergleichen, weshalb er sich gut als erster End-to-End-Test für ein generatives DNA-Modell eignet.

Könnte Evo 2 zur Entwicklung gefährlicher Krankheitserreger genutzt werden?

Hie hat diese Sorge öffentlich anerkannt und argumentiert, dass bestehende Krankheitserreger ein größeres praktisches Risiko darstellen, da sie leichter zugänglich sind als Werkzeuge, deren Nutzung Fachwissen, Rechenleistung und DNA-Synthese erfordert. Unabhängige Forscher im Bereich Biosicherheit an der Johns Hopkins University haben eine vorsichtigere Haltung eingenommen und darauf hingewiesen, dass die derzeitige Infrastruktur zum Screening synthetischer DNA nicht darauf ausgelegt ist, neuartige, von KI generierte Sequenzen zu erkennen, und dass derzeit kein US-Gesetz ein solches Screening vorschreibt.

Was kommt nach den Phagen für Evo 2?

Laut Stanford wird in der nächsten Phase das KI-Modell Evo 2 auf längere und komplexere DNA ausgeweitet. Hie und seine Mitarbeiter arbeiten an weiteren Bakteriophagen-Entwürfen, wobei MRSA und Pseudomonas aeruginosa als potenzielle Zielorganismen genannt werden und kleine bakterielle Genome als längerfristiges Ziel für gentechnisch veränderte Mikroben dienen sollen.